Otomo korábban a Yuki Urushibara természetfölötti mangájának, a Mushishi-nek a filmre vitt adaptációját rendezte, ismeretségét viszont az Akira, Steamboy és Memories történeteknek köszönheti, amelyek mindegyikének rendezője vagy legalább társrendezője is volt. Munkássága során Otomo megalkotta a Hipira: The Little Vampire című mangát, amelynek 2009-ben készült el a 12 részes anime adaptációja. Továbbá, az ő nevéhez fűzhetők a Domu, The Legend of Mother Sarah, Sayonara Nippon és SOS! Tokyo Metro Explorers mangák, de többek között dolgozott a Freedom, Spriggan és Metropolis animén is.

Mangakaként 1973-ban debütált, az első hosszabb folytatásos munkája, az Akira viszont 1982-ben jelent meg a Kodansha által kiadott Young Magazine-ban. Otomo ugyanakkor részt vett a Short Peace anime és videójáték projektben, amelyhez hozzá hasonlóan „a japán animáció terén a legjelentősebb alkotók” működtek közre. Ennek keretén belül hozta létre a "Combustible" rövid animéjét.

Otomót lovaggá ütötték, mintegy 10 évvel ezelőtt. Többek között más japán állampolgárok, akik ebben a megtiszteltetésben részesültek: Matsumoto és Jiro Taniguchi manga alkotók, Takeshi Kitano ("Beat Takeshi") filmrendező és színész, és a videójáték dizájner Shigeru Miyamoto.